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Líneas de investigación

En 1989, se demostró que una mutación en el gen CFTR es la causa de la FQ. La terapia génica que consiste en introducir una copia sana del gen en las células del paciente, se convirtió en un camino evidente de investigación. Aunque las dificultades técnicas dificultan el paso del concepto a la terapia, se ha avanzado muchísimo en este ámbito.

El direccionamiento del gen sano en células diana requiere el uso de vectores que son portadores de material genético. Un buen vector es lo que permite una expresión duradera del gen sano, específicamente en las células diana y sin causar toxicidad o respuesta inmune del huésped. Dos tipos principales de vectores se estudian: los vectores virales y los vectores sintéticos.

Los primeros aprovechan la propiedad natural de los virus de incorporar su material genético (ADN o DNA) en las células del huésped. Los retrovirus, lentivirus, adenovirus y AAV son los principales tipos de virus que se han estudiado para la transferencia de genes. La gran desventaja de este tipo de vector es la inmunogenicidad que los virus engendran en el anfitrión. La disminución de la inmunogenicidad es el principal reto que los investigadores deben alcanzar para el uso óptimo de vectores virales en terapia génica.

Los vectores sintéticos son una alternativa a los virus de transferencia de genes. Son moléculas totalmente artificiales capaces de unirse con material genético de diferentes tamaños. Tienen la gran ventaja de que no presentan un riesgo de infección y que sólo conllevan a una baja inmunogenicidad y toxicidad.
Para minimizar las reacciones inmunitarias del huésped, el uso de las células del huésped como un vector puede ser una estrategia exitosa. Por ello, los equipos de investigación están estudiando la posibilidad de tomar células madre del paciente para insertar un gen sano, antes de reimplantar la foto en el paciente. Estas células, equipadas con una alta capacidad de duplicación, podrían permitir una expresión duradera del gen sano.

En algunos casos de Fibrosis Quística, el gen correspondiente a la proteína CFTR se modifica de manera que su lectura se detiene antes de tiempo, son «mutaciones stop». La proteína resultante es incompleta y no funcional. Algunos laboratorios están trabajando en el desarrollo de moléculas que permitan retomar la lectura del gen más allá de la mutación stop y así producir un CFTR funcional.

La misma mutación en el gen CFTR puede estar asociada con diferentes niveles de expresión de la enfermedad. Esto se debe a la expresión de ciertos genes influyen en la manifestación fenotípica de la mutación del CFTR. Estos genes se denominan genes modificadores. La identificación de estos genes constituye un campo de investigación reciente en el contexto de la Fibrosis Quística.

Estos trabajos, desarrollados en la terapia génica, podrían ayudar a prever la evolución de la enfermedad y adaptarse de manera precoz, los tratamientos al perfil genético del paciente.

En el contexto de la Fibrosis Quística, la terapia celular consiste en implantar células epiteliales sanas en el sistema respiratorio de los pacientes, o corregir la célula patológica por transferencia genética ex vivo antes de reimplantación in vivo (terapia génica y celular). Esta oportunidad terapéutica es prometedora, pero su aplicación sigue siendo distante. Su desarrollo dependerá de los avances en el conocimiento de las células madre.

El cuerpo humano se compone principalmente de células diferenciadas y células especializadas (somáticas), equipadas para realizar las funciones específicas del órgano o tejido que constituyen.

Las células madre (CM) son precursores indiferenciados de células somáticas. En otras palabras, estas células son muy plásticas, tienen la posibilidad de especializarse en diferentes tipos celulares. Ellos son capaces de diferenciarse por efecto de las interacciones entre el programa de genética que contienen y algunos factores ambientales.

Se describen varios tipos de células madre en función de su origen y su nivel de desarrollo. Dependiendo de su origen, las CM son embrionarias o adultas (tejido diferenciado). Su identificación sigue siendo muy delicada y la definición de marcadores precisos de estas células es un requisito previo para comprender y poder comparar los múltiples trabajos de investigación realizados en CM.

Las células madre embrionarias
Por definición un embrión es un ser en desarrollo; la mayoría de sus células son indiferenciadas, y formarán los futuros órganos o tejidos. El embrión es muy rico en células madre. Debido a su mayor plasticidad, las células madre embrionarias representan la pista más obvio para una potencial aplicación terapéutica.

Las células madre adultas
Sin embargo, el reciente crecimiento de esta área de investigación ha sido el descubrimiento de focos de CM que se mantienen en varios órganos y tejidos adultos. Estos nichos de CM son de alguna manera restos de tejidos embrionarios. En este caso, las raras CM serían precursores disponibles para la reparación de órganos y tejidos dañados adultos. Una apertura terapéutica parece más cercana por el uso de CM adultas identificadas que para las CM de origen embrionario. Estas células se han utilizado con éxito en algunos casos de cáncer o diabetes. El desarrollo de marcadores fiables para localizar nichos de CM en los órganos adultos es un paso crucial hacia un uso terapéutico.
Potencial terapéutico de las células madre para la Fibrosis Quística.

A pesar de estas dificultades comunes a cualquier área de investigación emergentes, las CM representan una valiosa fuente de esperanza terapéutica. En el caso de la Fibrosis Quística, la reparación de las vías respiratorias por el uso de CM es una orientación terapéutica para la que se adoptan diversas estrategias posibles.
Una primera pista es corregir el gen enfermo en células madre pulmonares adultas. Estos podrían entonces, producir células sanas. Hasta ahora, ninguna célula madre humana, de origen pulmonar, ha podido ser claramente identificada. Varios equipos de investigación de todo el mundo exploran esta pista que parece más compleja que en otros órganos.

Una segunda posibilidad consiste en utilizar células madre embrionarias para reconstituir el epitelio pulmonar destruido. Aunque las perspectivas terapéuticas parecen más remotas en este caso, un paso decisivo fue dado en 2005 por un equipo del INSERM con sede en Reims. Estos investigadores han regenerado un epitelio respiratorios completo a partir de células madre embrionarias de ratón. La perspectiva de desarrollar una técnica similar en los seres humanos es muy atractiva y alienta el apoyo de las líneas de investigación terapéutica.

Al igual que la terapia génica con respecto al gen, la terapia de la proteína está encaminada a corregir el mal funcionamiento de una proteína anormal. Las consecuencias de una mutación en la estructura y la función de CFTR se han aclarado. Estos años de investigación básica han llevado recientemente al descubrimiento de moléculas que estimulan o restauran la función de CFTR.

Las estrategias de investigación desarrollada en la terapia de proteínas, tratan de comprender la proteína CFTR y su entorno, más adecuado para abordar las anomalías producidas por la mutación.

La primera consiste en estudiar la estructura tridimensional de la proteína
Para diseñar las moléculas a medida capaz de actuar específicamente sobre la falta de CFTR. La investigación en esta área han identificado dominios funcionales de la proteína, y sus alteraciones en la Fibrosis Quística. Un mejor entendimiento de estos mecanismos se considera un enfoque basado en el diseño de fármacos. En efecto, es partir de una estructura tridimensional de la molécula de CFTR definida, que se podrán diseñar moléculas correctivas específicas, y después ensayar in vitro e in vivo.

La segunda estrategia, es la llamada cribado de alto rendimiento
Consiste en probar miles de moléculas de la proteína CFTR en poco tiempo. Para ser eficaz, este tipo de investigación requiere el uso de robots de laboratorio y el desarrollo de pruebas reproducibles y susceptibles de ser automatizadas. Algunos laboratorios realizan una selección de las moléculas testadas sobre la base de su estructura y / o su capacidad potencial de interactuar con CFTR. Se han identificado dos tipos principales de moléculas. Los marcadores, que son moléculas capaces de corregir las anormalidades de CFTR y así hacerla funcional. En algunos casos, existe una actividad residual de la CFTR. Los potenciadores son moléculas que estimulan esta actividad residual.

Incluso si el efecto de muchas moléculas de CFTR se ha actualizado para cribado de alto rendimiento, es necesario analizar la relevancia de estos resultados con métodos biológicos complementarios.
Algunas moléculas candidatas ya han sido probados con éxito. Así, los primeros ensayos clínicos probando moléculas descubiertas por cribado de alto rendimiento, y que han demostrado su efecto sobre el corrector o potenciador de la función de CFTR se deberían poner en marcha en 2006.

La Proteómica
La CFTR interactúa con muchos socios proteicos. La proteómica es un campo joven de investigación que analiza la interacción de estas proteínas. En el contexto de la fibrosis quística, el conocimiento de estas interacciones es fundamental para comprender el funcionamiento y la regulación del CFTR. La proteómica es una fuente potencial de nuevas estrategias terapéuticas.

El sistema broncopulmonar en pacientes con fibrosis quística es muy susceptible a las infecciones. La disfunción de CFTR y la acumulación de moco que engendra, crean un entorno favorable para la colonización por los microorganismos. La investigación en este ámbito, se centra en la comprensión del funcionamiento de estos microbios para frenar sus efectos nocivos.

Los microorganismos que pueden infectar el sistema respiratorio son las bacterias, hongos y virus. Principalmente, hay cuatro bacterias que son responsables de la mayoría de las infecciones: Staphylococcus aureus, Pseudomonas aeruginosa (pyocyaneus), Haemophilus influenzae y Burkholderia cepacia. La variedad de cepas del mismo bacteria y su capacidad para mutar y cambiar sus propiedades, complica el desarrollo de terapias. Por ello, la secuenciación del genoma de estas cepas bacterianas es un área importante de investigación. Una mejor comprensión de los genes de la bacteria contribuye significativamente al desarrollo de nuevas estrategias para luchar contra estos microorganismos.

Una rigurosa higiene diaria es el medio primario de la infección. Las investigaciones realizadas sobre las bacterias ha permitido clasificarlos de acuerdo a su modo de transmisión o patogenicidad, establecer protocolos para la vigilancia y alerta, y proponer estrategias para reducir la contaminación.
Pseudomonas aeruginosa es la bacteria más frecuente en pacientes mayores de 10 años; muchos proyectos de investigación tratan de desarrollar estrategias que puedan erradicar o prevenir la colonización. Así, el trabajo en este campo intentan inhibir tropismo bacteriano en el sistema respiratorio y / o eliminar la producción de factores de virulencia.

En cuanto a la profilaxis en el ámbito de la infección, la vacunación es una estrategia elegida. El desarrollo de una vacuna contra la Pseudomonas aeruginosa, moviliza muchos investigadores, aunque ningún ensayo ha sido concluyente, por ahora.

En la actualidad, el uso de antibióticos es la única medida que puede ser eficaz contra la infección. Son un factor importante para mejorar la atención en la Fibrosis Quística. Sin embargo, las bacterias tienen la capacidad de adaptarse al uso repetido de antibióticos. Se hacen resistentes a estas moléculas. El gran reto de la investigación contra la infección es el desarrollo de nuevos agentes anti-bacterianos capaces de evadir los mecanismos de resistencia. Por ello, los investigadores estudian el funcionamiento de las bacterias y sus interacciones con el huésped. Además, algunos equipos de investigación están estudiando la posibilidad de cambiar la forma de administración de los antibióticos utilizado actualmente. Algunos estudios han demostrado que este tipo de estrategia podría limitar el fenómeno de resistencia a los antibióticos.

Los mecanismos de la inflamación son muy complejas. La investigación en esta área consisten en descifrar las interacciones entre múltiples socios celulares responsables de los procesos inflamatorios.

La inflamación es una reacción inmunitaria desencadenada, entre otras cosas, por la introducción de microbios en el organismo. Gracias a los numerosos asociados celulares que participan en esta reacción, un proceso de alerta permite movilizar las células fagocíticas en el lugar de la infección. Estas células son responsables de absorber y destruir los microbios a través de la producción de enzimas y moléculas capaces de digerirlos.

En el caso de la Fibrosis Quística, la acción de los neutrófilos (que son células fagocíticas) durante una infección respiratoria es ineficaz. Una gran cantidad de enzimas y moléculas tóxicas se liberan y se degrada el sistema respiratorio.

En resumen, la inflamación es un proceso beneficioso que puede llegar a ser nocivo en caso de reacción exagerada o mal controlada. El tratamiento de la inflamación consiste, pues, en restablecer el equilibrio para conservar el efecto protector contra la agresión microbiana y reducir al mínimo los efectos adversos.

La investigación en este ámbito se centra en la comprensión de las interacciones entre los numerosos agentes celulares y químicos durante la inflamación, y en el desarrollo de moléculas antiinflamatorias. Muchos actores químico del organismes’han identificado como pro-o anti-inflamatorios. Una estrategia de búsqueda es inhibir la acción de los primeros y promover la de los segundos.

El origen de la inflamación excesiva en la fibrosis quística puede ser doble. Algunos estudios muestran que la infección bacteriana desencadena una reacción inflamatoria que rápidamente se ve desbordada por la magnitud de la agresión. Otros estudios han demostrado que, en ausencia de cualquier infección, una inflamación anormal agrede los tejidos. El defecto genético, y por tanto la disfunción de CFTR puede estar directamente implicado en esta regulación deficiente de los procesos inflamatorios.

La variedad de líneas de investigación exploradas refleja la complejidad de la enfermedad. Aunque la terapia génica, la terapia de proteínas, la lucha contra la infección y la inflamación áreas de investigación representan los más activos, otros trabajan ayudan a mejorar la calidad de vida de los pacientes. Algunas pistas atípicas podrían basar las terapias de mañana.

Contra las manifestaciones digestivas de la fibrosis quística
Son grandes y respuestas terapéuticos son exploradas por los investigadores. Para mantener un buen equilibrio nutricional y el balance energético, son objeto de investigación la mejora de los suplementos de vitaminas y sobre todo de los suplementos de las enzimas pancreáticas.

Contra la acumulación de moco pulmonar
Esta es una consecuencia directa de la mutación del gen CFTR, y es el principal factor responsable de las infecciones. Su erradicación es un reto para los investigadores. Una primera estrategia consiste en destruir la estructura de moco viscoso y facilitar así su drenaje. La ausencia de la proteína CFTR en la superficie del epitelio respiratorio crea un desequilibrio que limita la hidratación iónica del moco. Algunas investigaciones estudian la posibilidad de restablecer el equilibrio iónico.

Para favorecer el trasplante
Las exacerbaciones repetidas infecciones provocan una destrucción progresiva de los tejidos en los pacientes. El trasplante de pulmón es actualmente la única alternativa de atención en caso de fallo respiratorio mayor en pacientes con fibrosis quística. Varios trabajos de investigación están enfocados a mejorar las técnicas quirúrgicas de trasplante. Para minimizar el riesgo de rechazo del trasplante, se debe acompañar el trasplante con tratamiento inmunosupresor. Este último es responsable de la inmunosupresión general, lo que debilita el sistema inmunológico del paciente. Los efectos secundarios principales acompañan a menudo el uso de medicamentos inmunosupresores (deterioro del sistema renal, por ejemplo). Algunos estudios están buscando nuevas estrategias que pueden prevenir el rechazo del trasplante, aunque preservando el sistema inmune y limitando los efectos secundarios del tratamiento.

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